Dunst akan kembali bekerjasama dengan sutradara Sam Raimi dan Tobey Maguire dengan berperan sebagai kekasih Peter Parker pada lanjutan kisah superhero yang akan edar pada 6 Mei 2011.
Bagaimanapun juga jangan pernah berharap lonceng pernikahan akan terjadi antara Mary Jane dan Peter. Black menjelaskan bahwa dirinya tidak pernah berpikir sedetil plot yang telah ada. Seperti misalnya pada dua film Spider-Man sebelumnya yang emosional tetapi ambigu, maka untuk Spider-Man kali ini akan menjadi semacam reuni bagi kaum pecinta.
Black menambahkan bahwa tokoh musuh di film ini mungkin akan sama seperti karakter komiknya, yaitu Morbius si Vampire Hidup seperti karakter terakhir yang terdapat pada galeri musuh-musuh Spider-Man. Dan mush Spider-Man kali ini juga akan secara signifikan berhubungan dengan The Big Apple.
Pada film terakhirnya, Spider-Man yang menghadapi Green Goblin, Dr. Octopus, Venom dan Sandman meninggalkan musuh-musuh tenar yang dapat membuat debut layar peraknya pada "Spider-Man 4" nanti.
Diantara pilihan populer, ada beberapa calon musuh yang akan dihadapi Spider-Man mereka adalah Kraven The Hunter, Chameleon, The Hobgoblin, Mysterio, Venom Offspring Carnage dan The Lizard yang merupakan teman karib Dr. Curt Connors yang memiliki peran dalam dua film Spider-Man sebelumnya.
Musuh potensial untuk Spider-Man lainnya adalah pimpinan kejahatan kota New York, Kingpin. Bagaimanapun juga, karakter ini telah dimunculkan oleh 20th Century Fox pada film "Daredevil" dan telah diakuisisi oleh Sony Pictures terutama kemampuan dan performanya.
Tetapi tokoh jahat juga menentukan film ini menuju ke New York dan juga akses ke kritikus film Holywood terbaik, Scott Mantz.